抗糖尿病药『Pramlintide Acetate』
天然人淀粉不溶素(amylin)为37个氨基酸残基构成的多肽激素，与胰岛素一起由胰腺β细胞释放，具多种生理功能，且大多通过激活其特异性受体而发挥作用，如拮抗胰岛素的活性、减少胰岛素诱导的骨骼肌对糖的摄取、抑制糖原合成、活化糖原磷酸酶、体内抑制胰岛素释放及有效地抑制胃排空等。动物实验数据表明，给予淀粉不溶素可能有助于控制人类糖尿病。
天然淀粉不溶素不稳定，易水解，且易在溶液中凝集，因此不适合用于治疗。Amylin公司经筛选，发现了一种稳定的淀粉不溶素类似物-pramlintide acetate(AC-0137,NormylinTM,SymlinTM),现正被开发用于1、2型糖尿病的辅助治疗。
本品分子式：C171H267N51O53S2·C2H4O2·H2
CAS：196078-30-5
药理作用 给大鼠静注pramlintide acetate药团0.1mg后，血糖浓度在2小时内升高2倍，同时，血浆乳酸浓度升高3倍，血钙浓度缓慢下降约20%。照此给药，本品可剂量依赖性地抑制胃排空，其ED50为0.13μg；若皮下注射，则其ED50为使血药浓度达约15pmol/L的剂量。
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给大鼠以0.1-1 000μg/h时，本品方表现出剂量相关性药效，血糖及血浆乳酸浓度升高3倍，同时，血钙浓度降低35%，但后者几乎与剂量无关；当以100及1000μg/h的速度滴注时，本品可通过激活CGRP受体而剂量相关性地降低动脉压。根据这些数据，可推断出本品降低血钙的EC50为130 pmol/L，降低血压的EC50为167 nmol/L。
代谢与药动学 Pramlintide主要通过水解代谢，但其水解位点尚未见报道。本品在人血浆中比在其他动物血浆中稳定得多，在37℃条件下，本品在体外与人血浆共孵1小时后仅有3%降解，而在家兔血清中则有65%降解。给大鼠皮下注射本品1或3μg/kg的生物利用度为39.2%；剂量越高，生物利用度越小。本品在小鼠及家兔体内的终末半衰期较短，而在狗体内稍长些。对肾脏切除大鼠，本品静脉滴注后清除率降低，血药浓度增加，这表明至少在大鼠体内，本品主要经由肾排泄。
在一项交叉研究中，比较了糖尿病病人接受本品药团注射或静脉滴注的药动学特性，结果显示，这两条给药途径在所试剂量范围内均呈线性药动学；其清除率及半衰期均为剂量非依赖性；初始分布容积或中央室分布容积与胞外组织液体积相当。
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临床研究 集中分析3项餐前给予pramlintide(120μg，bid)用于辅助治疗2型糖尿病的临床试验中HbA1c、体重以及胰岛素使用的变化数据发现，与安慰剂相比，本品以及胰岛素合用可以更好地控制血糖，致使体重显著减轻。
另3项随机、安慰剂对照临床试验数据分析显示，在给1型糖尿病病人胰岛素治疗的同时，持续26周餐前皮下注射本品(30/60μg，tid/qid)，可显著减少血浆HbA1c水平而不引起体重产加，也未增加发生严重低血糖的危险性；本品可防止消瘦病人体重增加，而致超重病人体重减轻，这些均与血糖改善有关。藉此认为，本品辅助胰岛素治疗，可通过进一步降低HbA1c及血糖水平，而使1型糖尿病病人血糖控制在接近正常水平。
在一项双盲、随机、安慰剂对照试验中，给予接受胰岛素泵加强治疗的1型糖尿病病人30μg本品(tid)，持续4周，致使餐后血糖、胰高血糖素及作为心血管疾病危险因素的甘油三酯分别降低约80%、90%和75%；在24小时内，血糖控制在目标浓度范围内的时间增加了32%，而超过目标血糖浓度的时间从59%降至48%；病人血糖水平趋于正常而未引起任何严重的低血糖反应，餐后甘油三酯水平的波动也减少。停药2周后，生日血糖及餐后由甘油三酯又回复到治疗前水平。
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涉及19名接受insulin lispro治疗的2型糖尿病病人的一项随机、单盲、安慰剂对照交叉试验中，病人在餐前15分钟和餐后30分钟之间的不同时间，随机接受安慰剂或60μg本品(均同时照常使用insulin lispro)，每餐前后测定血糖水平，结果表明，餐时注射本品比单用insulin lispro更能有效地降低餐后血糖水平(70% vs 60%)，且耐受性良好，未引起严重不良反应。
另一项涉及35名接受胰岛素或insulin lispro常规治疗的1型糖尿病病人的随机、单盲、安慰剂对照交叉试验中，病人在餐前15分钟至餐后60分钟之间的不同时间，随机接受安慰剂或60μg本品(同时照常使用胰岛素或insulin lispro)，餐前餐后血糖浓度的检查结果表明，餐时注射本品比单用胰岛素更能有效地降低餐后血糖水平(95% vs 75%)；若餐后15或30分钟给药，本品的餐后降糖效果则降低。
一项为期1年的随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究比较了538名2型糖尿病病人餐时接受胰岛素治疗或接受皮下注射30、75或150μg本品(tid)的疗效，其结果表明，本品可在不增加胰岛素使用量、不引起严重低血糖的情况下降低HbA1c水平；且与安慰剂组相比，本品各剂量组还能显著地降低病人体重。
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两项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验显示，本品能预防1型糖尿病病人餐后血浆中胰高血糖素水平，而安慰剂组病人餐后胰高血糖素水平均上升。其中第1项试验是给18名病人5小时静注本品(25或50μg/h)及注射胰岛素，第2项为期14天的试验是给84名病人持续14天皮下注射30、100或300μg本品(tid)和胰岛素。
Amylin公司已向瑞士主管部门Swissmedic提交了有关本品的进一步研究数据，其中包括4项来自本品药理学研究的报告以及应美国FDA在2001年末的“可获准”函中的要求而进行的剂量递增研究的阶段性结果。该项剂量递增研究涉及296名注射胰岛素或使用胰岛素泵治疗的1型糖尿病病人，在试验的第16周时，病人的餐后血糖及HbA1c水平均降低；使用本品的受试病人其胰岛素用量减少，体重减轻；使用本品的受试病人其胰岛素用量减少，体重减轻。该公司还计划于2003年第2季度在美国递交本品的修正版NDA。, 百拇医药
天然淀粉不溶素不稳定，易水解，且易在溶液中凝集，因此不适合用于治疗。Amylin公司经筛选，发现了一种稳定的淀粉不溶素类似物-pramlintide acetate(AC-0137,NormylinTM,SymlinTM),现正被开发用于1、2型糖尿病的辅助治疗。
本品分子式：C171H267N51O53S2·C2H4O2·H2
CAS：196078-30-5
药理作用 给大鼠静注pramlintide acetate药团0.1mg后，血糖浓度在2小时内升高2倍，同时，血浆乳酸浓度升高3倍，血钙浓度缓慢下降约20%。照此给药，本品可剂量依赖性地抑制胃排空，其ED50为0.13μg；若皮下注射，则其ED50为使血药浓度达约15pmol/L的剂量。
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给大鼠以0.1-1 000μg/h时，本品方表现出剂量相关性药效，血糖及血浆乳酸浓度升高3倍，同时，血钙浓度降低35%，但后者几乎与剂量无关；当以100及1000μg/h的速度滴注时，本品可通过激活CGRP受体而剂量相关性地降低动脉压。根据这些数据，可推断出本品降低血钙的EC50为130 pmol/L，降低血压的EC50为167 nmol/L。
代谢与药动学 Pramlintide主要通过水解代谢，但其水解位点尚未见报道。本品在人血浆中比在其他动物血浆中稳定得多，在37℃条件下，本品在体外与人血浆共孵1小时后仅有3%降解，而在家兔血清中则有65%降解。给大鼠皮下注射本品1或3μg/kg的生物利用度为39.2%；剂量越高，生物利用度越小。本品在小鼠及家兔体内的终末半衰期较短，而在狗体内稍长些。对肾脏切除大鼠，本品静脉滴注后清除率降低，血药浓度增加，这表明至少在大鼠体内，本品主要经由肾排泄。
在一项交叉研究中，比较了糖尿病病人接受本品药团注射或静脉滴注的药动学特性，结果显示，这两条给药途径在所试剂量范围内均呈线性药动学；其清除率及半衰期均为剂量非依赖性；初始分布容积或中央室分布容积与胞外组织液体积相当。
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临床研究 集中分析3项餐前给予pramlintide(120μg，bid)用于辅助治疗2型糖尿病的临床试验中HbA1c、体重以及胰岛素使用的变化数据发现，与安慰剂相比，本品以及胰岛素合用可以更好地控制血糖，致使体重显著减轻。
另3项随机、安慰剂对照临床试验数据分析显示，在给1型糖尿病病人胰岛素治疗的同时，持续26周餐前皮下注射本品(30/60μg，tid/qid)，可显著减少血浆HbA1c水平而不引起体重产加，也未增加发生严重低血糖的危险性；本品可防止消瘦病人体重增加，而致超重病人体重减轻，这些均与血糖改善有关。藉此认为，本品辅助胰岛素治疗，可通过进一步降低HbA1c及血糖水平，而使1型糖尿病病人血糖控制在接近正常水平。
在一项双盲、随机、安慰剂对照试验中，给予接受胰岛素泵加强治疗的1型糖尿病病人30μg本品(tid)，持续4周，致使餐后血糖、胰高血糖素及作为心血管疾病危险因素的甘油三酯分别降低约80%、90%和75%；在24小时内，血糖控制在目标浓度范围内的时间增加了32%，而超过目标血糖浓度的时间从59%降至48%；病人血糖水平趋于正常而未引起任何严重的低血糖反应，餐后甘油三酯水平的波动也减少。停药2周后，生日血糖及餐后由甘油三酯又回复到治疗前水平。
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涉及19名接受insulin lispro治疗的2型糖尿病病人的一项随机、单盲、安慰剂对照交叉试验中，病人在餐前15分钟和餐后30分钟之间的不同时间，随机接受安慰剂或60μg本品(均同时照常使用insulin lispro)，每餐前后测定血糖水平，结果表明，餐时注射本品比单用insulin lispro更能有效地降低餐后血糖水平(70% vs 60%)，且耐受性良好，未引起严重不良反应。
另一项涉及35名接受胰岛素或insulin lispro常规治疗的1型糖尿病病人的随机、单盲、安慰剂对照交叉试验中，病人在餐前15分钟至餐后60分钟之间的不同时间，随机接受安慰剂或60μg本品(同时照常使用胰岛素或insulin lispro)，餐前餐后血糖浓度的检查结果表明，餐时注射本品比单用胰岛素更能有效地降低餐后血糖水平(95% vs 75%)；若餐后15或30分钟给药，本品的餐后降糖效果则降低。
一项为期1年的随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究比较了538名2型糖尿病病人餐时接受胰岛素治疗或接受皮下注射30、75或150μg本品(tid)的疗效，其结果表明，本品可在不增加胰岛素使用量、不引起严重低血糖的情况下降低HbA1c水平；且与安慰剂组相比，本品各剂量组还能显著地降低病人体重。
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两项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验显示，本品能预防1型糖尿病病人餐后血浆中胰高血糖素水平，而安慰剂组病人餐后胰高血糖素水平均上升。其中第1项试验是给18名病人5小时静注本品(25或50μg/h)及注射胰岛素，第2项为期14天的试验是给84名病人持续14天皮下注射30、100或300μg本品(tid)和胰岛素。
Amylin公司已向瑞士主管部门Swissmedic提交了有关本品的进一步研究数据，其中包括4项来自本品药理学研究的报告以及应美国FDA在2001年末的“可获准”函中的要求而进行的剂量递增研究的阶段性结果。该项剂量递增研究涉及296名注射胰岛素或使用胰岛素泵治疗的1型糖尿病病人，在试验的第16周时，病人的餐后血糖及HbA1c水平均降低；使用本品的受试病人其胰岛素用量减少，体重减轻；使用本品的受试病人其胰岛素用量减少，体重减轻。该公司还计划于2003年第2季度在美国递交本品的修正版NDA。, 百拇医药